Usando um algoritmo de aprendizado de máquina, pesquisadores podem prever interações que podem interferir na eficácia de um medicamento.
Qualquer medicamento tomado oralmente deve passar pela mucosa do trato digestivo. As proteínas transportadoras encontradas nas células que revestem o trato gastrointestinal ajudam nesse processo, mas para muitos medicamentos, não se sabe quais dessas transportadoras eles usam para sair do trato digestivo.
Identificar as transportadoras usadas por medicamentos específicos poderia ajudar a melhorar o tratamento de pacientes, pois se dois medicamentos dependem da mesma transportadora, eles podem interferir um no outro e não devem ser prescritos juntos.
Pesquisadores do MIT, Brigham and Women’s Hospital e da Universidade Duke desenvolveram agora uma estratégia multiprongada para identificar as transportadoras usadas por diferentes medicamentos. Sua abordagem, que faz uso de modelos de tecidos e algoritmos de aprendizado de máquina, já revelou que um antibiótico comumente prescrito e um afinador de sangue podem interferir um no outro.
“Um dos desafios na modelagem da absorção é que os medicamentos estão sujeitos a diferentes transportadoras. Este estudo é tudo sobre como podemos modelar essas interações, o que poderia nos ajudar a tornar os medicamentos mais seguros e eficazes e prever toxicidades potenciais que podem ter sido difíceis de prever até agora”, diz Giovanni Traverso, professor associado de engenharia mecânica do MIT, gastroenterologista do Brigham and Women’s Hospital e autor sênior do estudo.
Aprender mais sobre quais transportadoras ajudam os medicamentos a passar pelo trato digestivo também poderia ajudar os desenvolvedores de medicamentos a melhorar a absorção de novos medicamentos, adicionando excipientes que melhorem suas interações com as transportadoras.
Os ex-pós-doutorandos do MIT, Yunhua Shi e Daniel Reker, são os principais autores do estudo, que aparece hoje na Nature Biomedical Engineering.
Transporte de medicamentos
Estudos anteriores identificaram várias transportadoras no trato gastrointestinal que ajudam os medicamentos a passar pelo revestimento intestinal. Três das mais usadas, que foram o foco do novo estudo, são BCRP, MRP2 e PgP.
Para este estudo, Traverso e seus colegas adaptaram um modelo de tecido que haviam desenvolvido em 2020 para medir a absorção de um determinado medicamento. Esta configuração experimental, baseada em tecido intestinal de porco cultivado em laboratório, pode ser usada para expor sistematicamente o tecido a diferentes formulações de medicamentos e medir o quão bem eles são absorvidos.
Para estudar o papel das transportadoras individuais dentro do tecido, os pesquisadores usaram pequenas cadeias de RNA chamadas siRNA para reduzir a expressão de cada transportadora. Em cada seção do tecido, eles reduziram diferentes combinações de transportadoras, o que lhes permitiu estudar como cada transportadora interage com muitos medicamentos diferentes.
“Existem algumas vias que os medicamentos podem seguir através do tecido, mas você não sabe qual via. Podemos fechar as vias separadamente para descobrir, se fecharmos esta via, o medicamento ainda passa por ela? Se a resposta for sim, então não está usando essa via”, diz Traverso.
Os pesquisadores testaram 23 medicamentos comumente usados usando este sistema, permitindo-lhes identificar as transportadoras usadas por cada um desses medicamentos. Em seguida, eles treinaram um modelo de aprendizado de máquina com esses dados, além de dados de vários bancos de dados de medicamentos. O modelo aprendeu a fazer previsões sobre quais medicamentos interagiriam com quais transportadoras, com base em semelhanças entre as estruturas químicas dos medicamentos.
Usando este modelo, os pesquisadores analisaram um novo conjunto de 28 medicamentos atualmente em uso, além de 1.595 medicamentos experimentais. Esta triagem produziu quase 2 milhões de previsões de interações medicamentosas potenciais. Entre elas estava a previsão de que a doxiciclina, um antibiótico, poderia interagir com a varfarina, um afinador de sangue comumente prescrito. A doxiciclina também foi prevista para interagir com digoxina, usada para tratar insuficiência cardíaca, levetiracetam, um medicamento anticonvulsivante, e tacrolimus, um imunossupressor.
Identificando interações
Para testar essas previsões, os pesquisadores analisaram dados de cerca de 50 pacientes que estavam tomando um desses três medicamentos quando lhes foi prescrita doxiciclina. Esses dados, que vieram de um banco de dados de pacientes do Massachusetts General Hospital e do Brigham and Women’s Hospital, mostraram que quando a doxiciclina foi administrada a pacientes que já estavam tomando varfarina, o nível de varfarina na corrente sanguínea dos pacientes aumentou, depois voltou ao normal após eles pararem de tomar doxiciclina.
Esses dados também confirmaram as previsões do modelo de que a absorção de doxiciclina é afetada por digoxina, levetiracetam e tacrolimus. Apenas um desses medicamentos, tacrolimus, havia sido anteriormente suspeito de interagir com doxiciclina.
“Estes são medicamentos comumente usados, e nós somos os primeiros a prever essa interação usando este modelo acelerado in silico e in vitro”, diz Traverso. “Este tipo de abordagem lhe dá a capacidade de entender as potenciais implicações de segurança de dar esses medicamentos juntos.”
Além de identificar interações potenciais entre medicamentos que já estão em uso, esta abordagem também poderia ser aplicada a medicamentos atualmente em desenvolvimento. Usando esta tecnologia, os desenvolvedores de medicamentos poderiam ajustar a formulação de novas moléculas de medicamentos para evitar interações com outros medicamentos ou melhorar sua absorção. A Vivtex, uma empresa de biotecnologia cofundada em 2018 pelo ex-pós-doutorado do MIT Thomas von Erlach, pelo professor do MIT Robert Langer e por Traverso para desenvolver novos sistemas de entrega de medicamentos por via oral, agora está buscando esse tipo de ajuste de medicamento.
A pesquisa foi financiada, em parte, pelos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos, pelo Departamento de Engenharia Mecânica do MIT e pela Divisão de Gastroenterologia do Brigham and Women’s Hospital.
Outros autores do artigo incluem Langer, von Erlach, James Byrne, Ameya Kirtane, Kaitlyn Hess Jimenez, Zhuyi Wang, Natsuda Navamajiti, Cameron Young, Zachary Fralish, Zilu Zhang, Aaron Lopes, Vance Soares, Jacob Wainer e Lei Miao.
